安斯泰来数字化转型：集人类、人工智能及机器人于一体的新药发现平台

使用传统方法,药品研发通常需要10到20年并且只有三万分之一的成功几率 ——因此加快药物研发流程对于快速高效地满足患者需求至关重要。为此,安斯泰来一直在推动整个价值链的数字化转型(DX)举措。结合人工智能和机器人技术能力以及安斯泰来人的技能和经验,公司已创建一个最先进的新药发现平台,能在较短时间开发出高质量药物。

成功案例中,候选化合物的获取时间缩短约70%

简单来说,新药发现流程包括将苗头化合物(能迅速与致病靶标分子结合的一种化合物)优化为药物候选化合物——一种具有更高药物适用性的化合物。以往,这一流程的成本都很高,而且需要耗费大量时间。通过设立一个集人类、人工智能及机器人于一体的“人在回路”(Human-in-the-Loop)机器学习的药物发现平台,安斯泰来已成功将从苗头化合物中获取药物候选化合物的时间缩短了70%。加快药物研发流程的关键是将利用人工智能和机器人与研究人员的投入、创意和综合判断相结合。平台围绕DMTA循环 ——“设计(D)”、“制造(M)”化合物、“测试(T)”效果、以及“分析(A)”运转。基于结果,我们可以进一步设计出更好的化合物。

此前,该平台曾被用于进行小分子药物研发并实现了研发速度的大幅提升,我们希望为细胞和基因等新型疗法开发研发平台。因此,以Maholo为基础,我们开发了Mahol-A-Ba,Maholo是由筑波研究中心推出的一款机器人,利用iPS细胞用于药物研发。

挑战iPS细胞培养极限

伴随着新药发现研究方法需求的不断增加,Mahol-A-Ba平台应运而生。安斯泰来为罕见疾病的治疗进行药物研发,但是一些目标疾病的患者群体人数较少,给样本收集带来了挑战,同时也限制了利用传统方式进行新药发现的可能性。在这种情况下,一种利用iPS细胞将细胞分化为靶标细胞的解决方案逐渐进入了人们的视野。

但是,iPS细胞非常难处理,这一无法规避的现实进一步带来了挑战。进行这种细胞的培养和分化,需要经验丰富的研究人员根据相关的学科专业知识运用相应的技术手段并进行正确的判断。同时,为了评估细胞是否已分化为靶标细胞,以及化合物是否具有预期的药理作用,对优秀研究人员的观察能力也提出了要求。全球范围内符合条件的研究人员寥寥无几。

通过iPS细胞研发药物面临重重障碍,这是细胞本身的性质使然。尽管iPS细胞拥有分化成各种类型细胞的能力是一种有利条件,但在研究人员以存在细微差别的方式对iPS细胞进行处理时,它们同样也能改变其自身形态并分化成完全不同的细胞。而且,即使对于高度熟练的研究人员而言,由于实验时间的限制,仍可能发生人为错误,这两方面是共存的。

安斯泰来开发了Mahol-A-Ba,以应对这些挑战。我们的机器人Maholo作为“Expert Arm”实施细胞培养和分化,接替了先前研究人员的工作。之后,我们的“Expert Eye”机器人会对分化细胞的活性及其药理作用进行评估。产生的大量数据将由人工智能进行分析并由研究人员进行综合判断,然后反馈给平台学习和改进。Mahol-A-Ba使在体外复制罕见疾病的作用方式成为可能,使我们能够验证对药物靶标的假设,确认候选药物的药理作用并阐明药物机理。

“Expert Arm”及“Expert Eye”机器人:进行百倍到千倍规模的实验

Daisuke Shimojo博士是安斯泰来的高级研究人员兼Maholo - “Expert Arm”机器人的操作者。作为操作熟练的iPS细胞研究人员,Shimojo博士将通过数字化技术在Maholo上进行模拟。

他解释道,“如果你想在细胞培养容器中均匀地播种细胞,需考虑很多因素。例如,容器中液体的总量以及需要加入培养皿中的细胞悬液的总量,将细胞悬浮液吸入移液管之前吹打的次数和速度以及将细胞悬浮液转移到培养皿的位置和速度。”

“对于细胞分布的评分及最佳行为的确定,其他参数也很必要。”

他继续说道,“一旦我们发现最佳条件,Maholo就能按照相同的细胞分布宽度重复播种。我们已经能够在大约两周到一个月的时间内获得这些最佳操作参数。得益于Maholo,我们能够以超越熟练研究人员的高精度和可重复性全力以赴地继续我们的实验。”

“播种”一词最初来源于种植或埋盖植物种子。在制药行业,“播种”指小点随机散布的状态,如散落的种子一样。在生物学中,该词被用于描述向培养皿中加入细胞。

安斯泰来研究人员Ichiji Namatame博士是“Expert Eye”机器人的操作者,与Shimojo博士一起工作。

Namatam博士解释了如何将“Expert Eye”融入到这一流程之中。

“Expert Eye”机器人利用一种成像系统在大约一周时间内,每隔几小时对Maholo培养和分化的细胞的形态变化进行追踪。机器人装备有人工智能技术,将细胞分化状态和药理作用的效应转化为量化数据。我们在图像处理技术中使用人工智能,目的是提供更清晰、更精确的结果。机器人还能够对大量样本进行同时检测。”

研究人员随后利用这些获得的数据对化合物的药理作用进行评估,并将了解到的知识用于下次实验。如果细胞状态出现任何问题,结果会反馈给Shimojo博士,随后Shimojo博士将从Maholo角度优化细胞制备过程。我们相信,通过“Expert Eye”机器人,新功能异常状况以及先前未识别的药物靶标的发现将成为可能,从而创建新的新药发现主题。”

两位研究人员评论道:“利用Mahol-A-Ba,我们能在相同时间内,以先前100到1000倍的规模进行实验。实验的完全自动化也创建了一个更具效率的工作流程。研究人员将不再需要从事实验之间的常规工作,如更换培养板等。这样一来,能为数据分析、后续研究计划以及制定中长期战略及规划留出更多时间。”

操作人员可远程操作Mahol-A-Ba。因此,安斯泰来目前正在营造一个使全世界研究人员能将其创意用于新药发现的工作环境。该计划有望在2025年前后运行。

利用人类、人工智能及机器人加速新药发现,满足患者需求

人工智能和机器人是加速研发、降低成本和提高药物质量的新方式,使我们做到仅靠人力无法实现的事情。我们将在全球范围将该等技术用于小分子和抗体以及细胞和基因等新型疗法,以实现快速的新药发现。

“Mahol-A-Ba”一词来源于日本古语“Mahoroba”,可理解为“乌托邦”或“精神家园”。在此,“A”代表“安斯泰来(Astellas)”,而“Ba”代表“场地”。总体含义是安斯泰来利用Maholo的最佳场所,这一概念契合了我们的承诺(即“通过人工智能、机器人辅助数字化转型和必要人力尽快为患者提供高质量药物”)。

通过所有业务区域员工的共同努力,安斯泰来正在不断推动数字化转型向前迈进。我们将在不同项目中不断努力并实现我们的愿景:将科学的进步转变为患者的价值。