科技战疫 感染领域精准诊断有了新利器

“醒来临窗，满目皆白。雪罩京城，令人激赏。”北京市6日喜提初雪，与往年同期相比早了23天，与降雨降雪伴随而来的是气温骤降。气象专家表示，雪虽美丽，但此次寒潮天气过程仍然需要认真应对。国家卫健委新闻发言人米锋也在11月5日的新闻发布会上表示，10月中旬以来，全球新增确诊病例数连续4周反弹，我国外防输入压力持续加大。当前，我国多地报告输入性本土疫情，涉及多个口岸，发现多条传播链条。截至11月5日24时，疫情波及20个省份，叠加冬春季季节因素，防控形势严峻复杂。

宏基因组测序是什么

每次看到新增病例出现时，大家心中不免有一个共同的疑问，疫情何时才能真正结束呢... ...可以说，感染性传染病对于全世界的生命来说都是一种危机。

“感染性疾病带来巨大的全球疾病负担，明确病原是感染性疾病诊疗的基础。然而在现实中，无法明确病原的情况在重症肺炎中超过四成，在感染中毒症中超过半数，在中枢神经系统感染中则达到50%~70%。” 今年5月，在中国医学科学院北京协和医学院主办的第三届感染性疾病精准医学高峰论坛上，中国工程院院士、中国医学科学院北京协和医学院院校长王辰表示，感染性疾病对人类健康和全球公共卫生安全形成重大威胁，精准诊断则是实现其精准防控的前提。

宏基因组测序（mNGS）是对患者样本中微生物和宿主遗传物质（DNA和RNA）的全面分析。如今它正迅速从科学研究转向临床诊断应用，它尤其擅长鉴别罕见、新发、难以检测和混合感染的病原体。由于该技术突破了传统核酸检测技术通常只能检测几个有限靶标病原体的局限，因此日趋成为临床病原发现和鉴定的重要补充。

值得一提的是，2019年底，我国学者就是借助mNGS技术，仅仅数天时间就确认新冠肺炎是由一种新的冠状病毒引起的呼吸道传染性疾病，而2003年确认SARS的病原时，我们用了5个月的时间。

“如果把传统针对特定病原的检测看成是“钓鱼”，那么mNGS就类似于“大面积撒网捕捞”。” 中国医学科学院北京协和医院检验科主任徐英春说，自2008年以来，来自20多个国家的大量研究表明，mNGS应用范围广泛，包括病原体检测鉴定、抗生素耐药性分析、微生物组分析、抗感染疗效评价、人类宿主基因表达转录组学和肿瘤学等多个方面。尤其是在诊断不明原因的感染性疾病方面，mNGS表现突出，在药物敏感性预测中具有巨大潜力，成为优化治疗方案和抗菌药物管理的重要辅助检测工具。由此，许多医生认为mNGS是解决临床感染难题的新利器，有望改变医生对感染性疾病的诊断和治疗实践。

疫情和政策倒逼mNGS行业发展

另外，自2011年国家出台众多政策限制对抗生素的使用以来，微生物病原学检测的重要性日益显著。从2016年的抗生素管控到相关微生物检验科室的逐步规范，再到2020年7月国家卫健委发布《关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》，逐步限制抗生素的滥用。一系列政策的出台都体现出政府对抗生素管控领域和微生物检验领域的日渐重视。未来随着管控范围的逐步扩大（限制级、非限制级等），普及领域的拓展，新的需求和市场都将显现，政策将进一步助力微生物检验行业的发展。

综合mNGS行业来看，据动脉橙数据库统计，截至2020年9月，自2016年以来，国内共有7家专注于病原宏基因组检测企业完成了17次融资，超过10亿元风险资金被投向这个新兴的行业。就在2020年前3个季度，mNGS领域内共发生9次融资事件。其中予果生物、金匙基因、微远基因、杰毅生物等都获得了超亿元融资。这里就体现出了两个特点，一是融资事件密集发生；二是头部企业的融资间隔很短。

对此，作为中国最早深耕于病原感染诊断的企业之一予果生物的创始人夏涵表示“这是一个好的现象，说明mNGS行业越来越受到资本的关注。”

夏涵说到，“2017年时，市场上只有予果生物和华大基因两家企业，这样反而做的很辛苦，因为对于资本来讲没有说服力，但是这几年我们一直坚持扎实工作、踏实做研发、不断打磨产品，虽然之后又有一些其他公司加入市场竞争，对我们造成一些压力，但我认为这更是促进我们不断前进、加速发展的动力。无论这个市场热闹还是低迷、处于高点还是低点，我们都要不忘初心——“让病原诊断更简单,实现病原诊断数字化”。”

据悉，予果生物于今年7月宣布完成2亿元人民币的新一轮融资，目前已完成6轮股权融资。予果生物自主研发的云端AI病原微生物数据分析系统PACE，具备国际领先水平，可将测序大数据和临床大数据进行深度整合，囊括超高维度特征值分析和过滤模型，可进行多组学、跨物种的基因组大数据研究和应用。

今年9月，予果生物获得HICOOL全球创业大赛一等奖。HICOOL全球创业大赛是以海内外人才创业大赛为主体的综合性国际人才活动，今年共有来自84个不同国家的5077名创业者报名参赛，分布在人工智能/金融科技、医药健康、新一代信息技术、新能源/新材料/节能环保、文化创意、高端装备等六大赛道。同时，HICOOL围绕创业项目“发掘-落地-孵化-融资-转化”的普遍生命周期，自2020年起就着力构建大赛/峰会、产业园、管家、基金、在线平台、商学院“六位一体”创新创业生态平台，在海外创业圈、投资人之间形成了广泛影响力。

mNGS的临床应用操作规范尚未确立

夏涵对记者表示“病原诊断市场是需要不断投入资金进行研发，从而形成技术迭代使得诊断结果更快速更精准，更利于市场成长，予果生物今年的研发投入大约有7000万，明年还会更高，我们计划直到2024年，研发占比都不会低于30%。”

“在病原测序这个领域上我们是没有参考标准的，因为中国遥遥领先。”夏涵指出，早在2016年，美国食品药品监督管理局就关注到相关行业的发展并发布了基于高通量测序技术进行病原体、耐药和毒力因子检测的相关技术指南。我们也是于2016年正式在临床上使用mNGS技术，但是我国的病原mNGS行业在产品转化速度和临床应用规模两方面均领先国外。

据了解，2019年-2020年，国内临床和检验领域发布了多个专家共识，如《中国宏基因组学第二代测序技术检测感染病原体的临床应用专家共识》《宏基因组高通量测序技术应用于感染性疾病病原检测中国专家共识》等。与此同时，国家药品监督管理局于2020年批准了首个基于病原mNGS技术的检测试剂，即新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒（联合探针锚定聚测序法）。然而目前病原mNGS技术的转化应用仍面临诸多困难，如该技术更新迭代速度较快，实验流程繁琐复杂，以及相关的质量控制方法和评价标准有待完善和建立等。

不过夏涵认为，尽管在临床实验室常规实施mNGS之前仍存在一些障碍，如工作流程验证、质量控制、方法标准化和数据解释，但这些障碍是暂时的，可以通过快速发展的技术加以克服。

据中国医药报消息，中国食品药品检定研究院（简称“中检院”）病原mNGS 项目组此前已开展两次联合研究，在不断“发现问题、定义问题、解决问题”的过程中摸着石头过河。一是不断加深对现阶段国内病原mNGS检测试剂性能现状的认识；二是通过对实验操作和生物信息学分析流程进行细致地拆解和分析，深入了解各环节的技术选择对检测性能的影响；三是基于对病原mNGS技术特点、病原体多样性、样本病理性及临床混合感染特征等方面的认识，优化质量评价参考品的研制方案；四是逐步厘清了病原mNGS检测试剂质量控制的关键环节，基本建立了质量评价体系的框架并确定了核心评价指标。

在此基础上，中检院病原mNGS 项目组于今年7月已开始积极筹备第三次联合研究，不仅将更严谨地开展呼吸道病原mNGS检测试剂的分析性能评价，同时也将新增临床性能评价和生物信息学分析性能评价两部分，从而使联合研究的完整性和科学性更为严谨和充分。

夏涵表示，相信随着更有效的工作流程、更低的成本和TAT以及简化的解释标准，mNGS将被临床医生、微生物学家和患者广泛接受。随着测序技术的进一步发展，以及更多的实践经验和评估，预计在未来5-10年内，mNGS检测将成为临床实验室的常规技术。